、安芸等等山阳道诸国乃至九州岛一部分的领地，在战国时代成为领地最大、实力最强的大名之一。

在织田信长崛起的时候，一心想要问鼎日本的毛利家自然与他产生了极大的冲突，双方几次大兴刀兵，毛利家联合越后的大名上杉谦信一次抵抗织田家的扩张，当时身为织田家大将的丰臣秀吉——那时候还叫羽柴秀吉——就是当时织田方对阵毛利家的前线领兵大将。

因为织田集团的实力膨胀太快，在多年的交战之后，毛利家渐渐地处于了不利的地位，手下纷纷叛离，就连一直以来的附庸大名比如宇喜多直家等人也出现了动摇，反而投靠了织田家。面对这种极端不利的形势，家族不得不因此暂时放弃了称霸日本的打算，转而想要和织田政权谋求和解。

正在这时，明智光秀发动了本能寺之变，将织田信长和他的长子逼死，而急于回到织田家根本重地、谋求继承织田信长政治和军事遗产的丰臣秀吉就快速地与毛利家达成了和解，然后急速实现了“中国大返还”，率大军急行军赶到了京都并且讨伐明智光秀，从而为自己夺到了继承织田信长一切资本的机会，接着在贱岳合战当中击败了自己的最大对手柴田胜家，正式成为了织田信长之后的又一位天下人。

丰臣秀吉急速崛起并且控制了日本大部分地区之后，当时的家主毛利辉元审时度势，决定暂且臣服于丰臣政权，而这时候丰臣秀吉也急于安抚各地的实权大名，双方一拍即合。

在那时候，丰臣秀吉通过检地和安堵，给毛利家确定的领地为一百二十万石（因为丰臣政权初立，而且有意想要绥靖各地大名，所以检地做得十分粗疏，毛利家的领地实际上超过了二百万石），因为拥有如此巨大的领地，毛利辉元也就和被安排到了关东、领地接近二百五十万石的德川家康一起成为丰臣家五大老之一。

然而，好景不长，过了十几年，丰臣秀吉就在两次侵朝失败的阴影